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2019新型冠状病毒的来龙去脉The ins and outs of 2019 new coronavirus

2020-1-27 fatens

2019新型冠状病毒的来龙去脉

最近,新型冠状病毒肺炎牵动着亿万人的心。

这场病从哪来、往哪去、怎么治,有哪些经验和教训?网上各种消息满天飞,但到底哪些靠谱、哪些是谣言,让很多人难辨真假。

这里花了两天时间,阅读完了已经发表出来的所有相关论文。在这里,正本清源地对这个疾病做个解释,希望你不要盲目恐慌,不要被网上的虚假消息误导。

1. 这场疾病的源头是什么

现在能够确认的是,这次冠状病毒肺炎的幕后真凶,就是一种刚刚发现的新型冠状病毒——2019-nCoV。

这已经是21世纪以来,冠状病毒家族的成员第三次肆虐人类世界了。2003年和2012年,SARS病毒(严重急性呼吸综合征病毒)和MERS病毒(中东呼吸综合征病毒)曾经两次突然降临人类世界,给中国和中东地区留下了至今尚未痊愈的伤疤。

这里得提醒一句:确认任何一种全新传染病的病原微生物,都不是一件特别容易的事情。你可能直觉上觉得,看看肺炎患者的肺部有什么微生物就可以了。但问题是,在大多数时候,一个人身体里总是寄生着上千种不同的细菌和病毒等微生物。因此,确定病原体的时候,医生和科学家们也需要非常小心才行。

可能很多人还记忆犹新的一个反例就是,2003年SARS流行时,曾经有科学家(中国疾控中心首席研究员、中国工程院院士洪涛)错误地将患者体内的某种衣原体判断成了病原体,险些造成了疫情管理的大问题。

而如何判断一种传染病的病原体,其实有一个非常古老但行之有效的办法——科赫法则。

这是德国细菌学家科赫在1884年提出的标准,用来判断某种病原体和某个传染病之间的因果关系。具体来说是这样——

1.每一个患者体内都能找到大量的这种病原体;

2.这种病原体可以从患者体内被分离出来,然后在体外培养;

3.体外培养的病原体可以让健康人患病;

4.新患病的人体内仍然可以找到同样的病原体

只有这样,我们才可以说找到了这种传染病的病原菌。

在此后的一百多年里,科赫法则也在持续地被修正,但是总体而言,仍然是整个科学界明确传染病病原体的金标准。

具体到这次新冠病毒肺炎——

中国科学家们在最早发病的几十位患者体内,利用电子显微镜、RT-PCR和高通量DNA测序等方法,检测到了这种病毒的存在(科赫法则1)(Zhu N et al NEJM 2020;Huang C et al Lancet 2020);

也成功分离出了这种病毒颗粒,并且证明了它们在培养皿里仍然能够侵染人的上皮细胞(科赫法则2)(Zhu N et al NEJM 2020)。

当然,因为目前人们还没有新冠病毒的动物模型,所以无法直接验证科赫法则3和4。但是科学家们证明了,只要在老鼠细胞里转入一个人类的ACE2蛋白——猜测中的新冠病毒受体,病毒就可以顺利侵染这些老鼠细胞。所以说,这个结论至少是部分支持了科赫法则3和4的成立(Zhou P et al bioRxiv 2020)。

换句话说,在当下这个时间点,中国科学家们已经尽全部可能证明了新冠病毒就是这种全新肺炎的病原体。

那接下来的问题是,这种病原体从何而来?

首先要明确的是,虽然同属于冠状病毒家族,但新冠病毒并非SARS或者它的变种。两者之间的基因序列相似度只有80%,是相当遥远的亲戚。对比一下,人和猩猩的基因组相似度高达98%,人和人之间的相似度更是超过99.9%。

目前,人们已经获得了新冠病毒的完整基因组序列信息(Wu F et al bioRxiv 2020),也有不少研究组已经把它和已知的许多冠状病毒序列加以比对。其中特别值得提出的,是两种天然寄生于蝙蝠身体内的冠状病毒:一种存在于舟山地区的某种蝙蝠体内,序列相似度接近90%(Zhu N et al NEJM 2020);另一种则存在于云南菊头蝠体内,序列相似度高达96%(Zhou P et al bioRxiv 2020)。

而我们已经知道,同属冠状病毒家族的SARS和MERS的天然宿主很可能都是蝙蝠。蝙蝠这类哺乳动物体温较高、免疫系统特殊,是很多种危险病毒的天然宿主。从这个角度说,新冠病毒的天然宿主确实也很可能是蝙蝠。

但我还是得提醒你注意:和确定一种传染病的病原体一样,确认病原体在自然界的天然宿主也一直是件非常困难的事情,要求我们了解病毒从天然宿主到人传播的全链条。这一点,实际上连SARS和MERS病毒都还没有彻底证明。

其实,比确认天然宿主更重要的,是确认新冠病毒的中间宿主——也就是找到它从蝙蝠到人之间的中间链条。

要知道,虽然新冠病毒和云南菊头蝠体内的病毒高度相似,但是4%的差别其实也意味着,蝙蝠体内的病毒是不太可能直接传染人的。另外,新冠病毒肺炎患者体内的病毒样本彼此之间基因序列高度一致,这本身也提示,病毒应该是在某种中间宿主体内完成进化之后开始爆发的①。

在SARS和MERS的案例里,科学家们确认,果子狸和骆驼是两种病毒最重要的中间宿主(Kan B et al J Virol 2005; Sabir JSM et al Science 2015)。病毒在它们的种群内广泛传播和变异,最终变成了可以直接入侵人体、导致疾病的病毒。那么在新冠病毒的案例里,谁是可能的中间宿主呢?这个问题的答案,对于我们日后防范新冠病毒卷土重来是至关重要的。

但是很遗憾的是,目前我们没有很好的猜测方向。因为早期病例大多和武汉市内的华南海鲜市场有关,因此一个主流的猜测是,也许那里贩卖的某种野生动物是病毒的中间宿主。但是遗憾的是,科学家们只来得及在市场的环境中进行检测并发现了病毒,却没有来得及在市场被封闭之前采集野生动物样本②。

在这里,我可以给出一个粗糙的猜测:这种中间宿主应该是某种能够较大规模饲养的、半野生状态的哺乳动物,这样才能为病毒的突变和积累提供时间。竹鼠、果子狸等动物是可能的寻找方向。在未来,规范和严打野生动物贩卖肯定是非常重要的传染病管控措施。

所以简单总结一下,根据我们目前已知的信息,大概可以推测的病毒来源是这样的:

某种寄生于蝙蝠体内的冠状病毒,因为某种原因进入了某种被人类大规模饲养的、半野生哺乳动物体内;在那里,病毒通过广泛的互相传播和突变,获得了感染人类细胞并持续在人类个体之间传播的能力;在2019年年末的某个时间点,它进入了一部分武汉居民的体内并且导致了这场大规模的疾病暴发。

顺便说一句,根据这些讨论,你肯定也能理解,这种病毒大概率不是直接从野生蝙蝠传给人的,实际上也没有证据显示华南海鲜市场里贩卖蝙蝠,或者武汉居民对这种食物有特别的兴趣。

当然,这个简单的推测还有不少问题无法回答。比如说,根据最新研究,新冠病毒肺炎最早的一位感染者其实并没有华南海鲜市场的接触经历,最早的几位患者当中也有不少人从来没有去过这个市场(Huang C et al Lancet 2020),那么他们到底是如何被感染的?是病毒在一开始就具备了人和人之间高效传播的能力?还是说这种病毒另有传染源头?这些问题都仍然需要严肃的研究和回答。

2. 这场疾病将如何发展

衡量一种传染病的影响,一个粗糙的思路是考虑两个维度——毒力和传播力。前者衡量的是如果一个人患上该传染病,症状的严重程度;后者衡量的是一个人有多大概率会得上这种疾病。

新冠病毒肺炎的毒力目前有一些粗糙的估计。在最初患病住院的40多人当中,病死率高达15%,重症监护的比例超过30%,都已经超过了SARS的水平(Huang C et al Lancet 2020)。但是如果综合考虑更多症状轻微的患者的话,综合病死率目前在3%左右(你可以利用随时更新的数据自己计算),远低于SARS的10%和MERS的35%。而且考虑到大多数患者症状轻微,甚至从未就医或接受病毒检测,所以可能3%的病死率还是大大高估之下的数字。

而关于这种病毒的传播力,有一个相对简便的定量指标,叫“基本传染数”(R0)——代表在没有外力干预的条件下,一个感染者平均而言能够传染给几个人。可想而知,R0越大,就意味着传播力越强。如果R0小于1,则意味着这个疾病会慢慢自我消亡。作为对比,这里列举几个人类历史上重要的传染病的传播力数据——

麻疹(12-18)

天花(3.5-7)

流感(2-4)

SARS(2-5)

关于新冠病毒肺炎,目前没有比较好的估算数字。一方面是因为疾病最初的发病数字很可能不太准确,另一方面也是因为确诊人数在快速的变动当中。

世界卫生组织在1月23日给出过一个粗糙的估计——1.4-2.5之间。也就是说,它的传播力远不如SARS ③。但同时,也有一些研究认为,新冠病毒的传播力要比这个更强,甚至还有模型计算认为它的R0会在4左右(Read JM et al medRxiv 2020),甚至是5左右(Zhao S et al bioRxiv 2020)。在这个数据质量都比较粗糙的时候,我个人更倾向于接受世界卫生组织的预测。

要知道,R0数值的微小区别,都会导致疾病感染人数几倍甚至是几十倍的变化。所以对R0的估计,需要非常谨慎和全面才行。而这个数据,也是传染病防控需要掌握的核心信息之一。这方面,我们仍然需要来自一线科学家和医生更多的数据。而这方面的进展和披露,似乎还不够迅速。

因此,在这里我只能给出一个比较粗糙和谨慎的猜测:新冠病毒的毒力远不如SARS(但要显著的强于流感),传播力也应该不如SARS。因此,对于这场突发传染病的解决,我保持高度乐观。

3. 这场疾病最终将如何被解决

面对一种新型病毒导致的传染病,大家的第一反应肯定是,“有没有特效药”“有没有疫苗”。希望能有好用的药物帮助我们杀灭病毒,能有疫苗帮我们快速形成免疫力,防止病毒的侵袭。

在新闻里,确实能看到不少这方面的好消息。比如,中科院上海药物所和上海科技大学的科学家们联手利用结构生物学辅助的化合物筛选平台,找到了三十种可能对新型冠状病毒有效的化合物④;再比如,中国疾病控制中心的研究人员已经启动了病毒疫苗的制备工作,疾控中心主任高福院士表态,“拍着胸口讲……疫苗是能开发出来的”⑤。类似的新闻还有不少,这里就不再列举了。

中国科学家的努力当然值得赞赏,但是很遗憾的是,针对一种全新的病毒和一场爆发式的传染病,特效药和疫苗都很难成为我们期待中的救星。

这背后的道理其实不难理解。药物开发也好,疫苗研制也好,从启动研究到真正量产,就算一切顺利,也仍然需要相当漫长的一段时间。而防控传染病暴发的时间窗口,远没有那么长。说到底,远水不解近渴。

我们拿SARS做个例子。

2002年底这种严重的呼吸道传染病在中国广东爆发,最终在2003年夏季逐渐被控制。但是SARS病毒的疫苗,一直到2004年春季才启动人体试验,2006年才正式完成。而那个时候,SARS已经销声匿迹,没有大规模生产和接种疫苗的必要了⑥。

药物开发更是如此。至今,人类也没有真的开发出针对SARS的特效药物,在实际治疗中仍然以支持治疗为主。所谓支持治疗,就是通过辅助呼吸、抗感染、补充体液等方法维持患者的生存,然后等待患者自身的免疫系统消灭入侵的病毒。实际上,针对大多数病毒引起的传染病,人类都没有非常好的特效药物可以根除。相关的例子还包括乙肝病毒引起的肝炎、流感病毒引起的流感、MERS和SARS病毒引起的呼吸道综合征等等。

17年前的SARS如此,面对刚刚突然爆发的新型冠状病毒肺炎,指望科学家们一夜之间拿出特效药和疫苗也是不现实的。谁拍胸口都没有用,胸口拍烂都没有用。

当然,相比17年前的SARS,科学家对新型冠状病毒肺炎的研究和理解要快得多、深入得多,而曾经针对SARS的研究经验也提示了一些可能的方向。

比如说,刚才说的中科院上海药物所和上海科技大学的联合研究,就提示几种针对艾滋病毒的老药可能对新型冠状病毒有效。不幸在前线感染病毒的北大第一医院王广发主任,自己就尝试了一种名叫“洛匹那韦利托那韦”的艾滋病药物,似乎也确实显著缓解了病情⑦ 。这些线索当然有可能帮助我们找到能够辅助新冠肺炎的药物。

还有,如今人类制备疫苗的速度也比十七年前有了很大的提高,甚至有研究机构计划在几个月内开展疫苗的临床试验,比如Moderna公司的RNA疫苗⑧。理论上来说,RNA疫苗确实可以有更快的生产周期。但是这种可能性仅仅还停留在理论上,至今还没有任何RNA疫苗已经完成人体临床研究。

但是无论如何,在防疫急如星火的时间窗口里,想要完成这些药物和疫苗的研发、人体临床验证、大规模生产、配送和使用,真的不现实。

但我这么说,当然不是说我们面对新冠肺炎就只好束手无策了。实际上,应对这类突然爆发的传染病,人类掌握了一种非常古老但是异常有效的办法——隔离。

“隔离”这个词说起来通俗,但是背后的医学原理是很深刻的。传染病暴发的核心就在于它的传染性,能够从一个人直接或者间接地传递给另一个人或者更多的人。如果一个患上传染病的人不能传播给超过一个人的话,这种疾病自己就会慢慢消失。因此,哪怕我们不掌握能够直接杀灭病毒的药物或者预防病毒的疫苗,只要能做到隔离——让已经患病的人不能继续传播,让还未患病的人不会被传染——那我们就可以有效防控这种疾病。

隔离的核心有三条:

一是找到和管理传染源。

科学家们已经明确新冠病毒就是这次传染病暴发的病原体,而且它可能在人与人之间传播,那么将已经患病或者疑似患病者快速识别出来并隔离治疗,就起到了这个作用。

二是切断传播途径。

作为一种呼吸道病毒,新冠病毒的主要传播途径是通过飞沫传播,但目前人们也无法完全排除其他的传播途径,比如接触传播等。因此切断传播途径最有效的方法,就是避免人群的大规模的聚集和长距离的移动。

三是保护易感人群。

面对这种新型病毒,可以说每个人都是易感人群(曾经有科学家贸然判断儿童不是易感人群,这是非常危险和错误的判断)。也就是说,我们每个人都需要做好自我防护,戴口罩、勤洗手、尽量不触摸口鼻眼睛、减少出行,乃至锻炼身体等等,都是在增加对我们自身的保护。


看到这里,相信你就可以理解国家采取果断措施对患者和密切接触者实施医学隔离、封锁交通、取消公众活动、号召大家戴口罩勤洗手的用意了。

我们甚至可以假设一个非常极端的情形:如果从今天开始,全国人民都闭门自我隔离两周时间(因为新冠病毒肺炎的最长潜伏期就在两周左右),如果期间出现新冠病毒肺炎症状的人都能被迅速转移至专门的医疗机构隔离和治疗,那么我们可以在两周时间内彻底清除这种病毒的威胁⑨。

当然了,这个极端情形是不可能真正实现的。毕竟整个社会仍然需要有序运转,大量物资的流动在所难免,也有大量的人不可能完全居家不出,而对病毒的检测也做不到如此的精准和高效。但是考虑到国家已经对传染源密集的武汉等城市实施了强有力的管控措施,其他省市也在对输出的病例做细致的筛查和隔离,我对于能够快速消除这种病毒的传播还是非常有信心的。

实际上,从1374年威尼斯封城对抗黑死病,到1910年伍连德切断铁路对抗东北大鼠疫,再到这次武汉封城、各地严防死守对抗新冠病毒肺炎,隔离,始终是人类对抗烈性传染病最有效的措施之一。

4. 中国科学家的表现如何

简单来说,中国科学家在这场战斗中表现极其优异;当然,也不是没有可以商榷和改进的地方。

我们先说好的地方。

2019年12月初,第一个病人因发烧和咳嗽就诊。在此后一个月的时间内,陆续有40多位类似症状的患者就诊。12月底,武汉市卫健委发布“不明原因肺炎”的警告。在一个月的时间里,科学家和医生们能够发现一种全新类型的呼吸道传染病的出现,这已经是非常了不起的速度。

要知道,冬季本来就是流感和其他呼吸道疾病高发的时间,武汉市内每天因为呼吸道症状就诊的患者可能多达数千人,从中准确的发现一种与众不同的疾病这本身就已经是很了不起的工作了。

接下来,中国科学家的效率就更高了。在此之后,2020年1月7日,科学家们就已经确认新冠病毒是这次不明原因肺炎的病原体⑩;1月10日,完成了病毒基因组序列的检测(Wu F et al BioRxiv 2020);1月24日,严格证明了病毒的人传人能力(Chan JFW et al Lancet 2020)。这些工作为政府采取强有力措施防控疾病提供了科学指导。我们刚刚提到的中国科学家关于筛选药物和制备疫苗的努力,也确实是非常有价值的工作。

从2003年面对SARS的混乱,到如今面对新冠病毒的快速和精准的反应,中国科学和中国科学家的进步是我们共同的骄傲。

但是我也仍然觉得有一些问题值得讨论,甚至是批评:

比如说,我们看到的大部分研究成果都发表于国际知名的学术期刊,比如《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》等。这固然是对这些研究质量的高度认可,但是考虑到传染病防控工作的紧迫性,是不是真的有必要把发表论文当成重中之重的工作来完成?发表论文的过程,从写稿、审稿、修改到发布,是否会耽搁信息的共享?甚至我注意到,一部分论文需要付费订阅才能获取,这意味着中国其他科学家和疾病防控部门也不能自由获取这些研究成果,展开下一步工作。

面对凶险和急迫的防疫工作,中国科学家有没有更快速、合理、广泛的渠道公开自己的研究成果?我当然也注意到不少中国科学家选择了bioRxiv等免费和公开的平台上传自己的研究论文,这一点无疑是值得赞许的。其实说到底,科学研究的最高境界,不就是把成果写在人类世界当中,写在祖国的大地上吗?

再比如说,我也注意到,在中国科学界内部,不少“跟风”“蹭热点”式的论文扎堆出现。比如在病毒基因序列公布之后,数篇论文就迅速发表出来。它们的共同点是利用病毒序列进行了简单的生物信息学分析,就做出了各种大胆的“猜测”,比如新冠病毒可能与SARS高度接近、可能寄生于蝙蝠体内,中间宿主可能是蛇、水貂等(Xu X et al, Science China Life Sciences 2020;Guo Q et al bioRxiv 2020;Ji W et al J Med Virol 2020)。

这些猜测单就学术发表而言并无不妥,但很明显缺乏严格的数据支持。我们当然要保障科学家的探索自由和发表自由,但是在防疫工作开始的初期,信息极度混乱和缺乏,任何可能的误导,都是我们需要避免的。

还有,虽然在确认病原体的工作中中国科学家的速度惊人,但是至今公布的病毒基因序列信息仍然较为有限(26组数据)。对于揭示病毒爆发的早期轨迹、分析病毒在人群中的进化趋势,是远远不够的。这方面的研究和数据共享仍然需要加强。

而且我们还得注意,在研究工作纷纷开展的时候,各个研究机构和研究组能不能做到信息和研究成果的有效共享,会不会以邻为壑独占数据,也都是我们需要提前警惕的问题。

5. 接下来,中国科学家能做什么

我想,我们必须要吸取的一个教训是,SARS平息之后,SARS相关的科研工作和药物研发工作大部分都因为缺乏经费支持和市场前景停止了。考虑到新冠病毒入侵人体的路径和SARS很相似,试想如果当年的很多研究坚持了下来,今天我们面对新冠病毒可能就会有更充裕的科学和医学准备了。我们也许应该反思,我们整个科研系统对于传染性疾病的重视程度是不是还远远不够?

从更广泛的角度说,新世纪一来,SARS、H5N1流感、H7N9流感、MERS、新冠病毒的连续出现和肆虐,其实本身就是对人类社会的一个高度警示。尽管我们建设了无与伦比的人类文明和高度发达的信息社会,但是非常原始的病毒仍然可能对人类世界造成毁灭性的打击。

更重要的是,这些病毒的出现本身可能就是人类文明高度发展的一个“产物”。伴随着我们越来越多的入侵动植物的天然栖息地,越来越多的饲养家禽家畜满足我们的生活需求,那些天然寄居于动物体内的微生物就获得了越来越多的入侵人体的机会。而人类世界高度密集的群居环境、高度发达的人员和物资流动网络,又给传染病的肆虐提供了温床。

比尔·盖茨曾经在一次演讲中公开说,如果有什么东西在未来几十年里可以杀掉上千万人,最大的可能就是个某个高度传染的病毒,因为我们在防止疫情的系统上投资很少,我们还没有准备好预防一场大疫情的发生。

而这个重担,会有相当一部分落在科学家的肩上。研究各种微生物的起源和进化,研究人类传染病的传播规律和数学模型,建立更精确的疾病预警和追踪系统,开发药物,制备疫苗,研究疾病的基础生物学机理……所有这些工作,都是我们的未来使命。

参考信息:
① http://www.chinanews.com/gn/2020/01-26/9070200.shtml

② http://www.xinhuanet.com/politics/2020-01/26/c_1125503792.htm

③ https://www.who.int/news-room/detail/23-01-2020-statement-on-the-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-ncov)

④http://www.cas.cn/syky/202001/t20200125_4732909.shtml

⑤https://news.163.com/20/0126/18/F3RBL23Q0001899O.html

⑥http://news.ifeng.com/mainland/special/h7n9/content-3/detail_2013_04/13/24174901_0.shtml

⑦http://www.chinanews.com/gn/2020/01-23/9068406.shtml

⑧ https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-funding-award-cepi-accelerate-development

⑨ https://www.yicai.com/news/100481245.html

⑩  http://www.xinhuanet.com/politics/2020-01/09/c_1125438971.htm

标签: 2019 新型 冠状病毒 来龙去脉

评论:

碧云
2020-01-27 22:40
1-现在能够确认的是,这次冠状病毒肺炎的幕后真凶,就是一种刚刚发现的新型冠状病毒-2019-nCoV。
2-比确认天然宿主更重要的,是确认新冠病毒的中间宿主--也就是找到它从蝙蝠到人之间的中间链条。
3-简单总结一下,根据目前已知的信息,大概可以推测的病毒来源是这样的:某种寄生于蝙蝠体内的冠状病毒,因为某种原因进入了某种被人类大规模饲养的、半野生哺乳动物体内;在那里,病毒通过广泛的互相传播和突变,获得了感染人类细胞并持续在人类个体之间传播的能力;在2019年年末的某个时间点,它进入了一部分武汉居民的体内并且导致了这场大规模的疾病暴发。
4-衡量一种传染病的影响,一个粗糙的思路是考虑两个维度--毒力和传播力。而关于这种病毒的传播力,有一个相对简便的定量指标,叫“基本传染数”(RO)-代表在没有外力干预的条件下,一个感染者平均而言能够传染给几个人。可想而知,RO越大,就意味着传播力越强。如果RO小于1,则意味着这个疾病会慢慢自我消亡。世界卫生组织在1月23日给出过一个粗糙的估计-1.4-2.5之间。也就是说,它的传播力远不如SARS 。
5-隔离,始终是人类对抗烈性传染病最有效的措施之一。隔离的核心有三条:一是找到和管理传染源。二是切断传播途径。三是保护易感人群。一个粗糙和谨慎的推断:新冠状病毒毒力远不如SARS,传播力也不如SARS,我保持高度乐观。最原始最有效的一个措施就是隔离。
这几次烈性病毒的来袭,人类需要好好反思,非常原始的病毒仍然对人类可能造成毁灭性的打击。
曦阳
2020-01-27 22:35
病毒传播力有一个指标叫基本传染数R0,R0小于1则意味着这个疾病会慢慢自我消亡。关于新冠病毒肺炎,WHO在1月23日估计在1.4-2.5之间,也就是说它的传播力远不如SARS。借用老师提到这样一句话——防疫工作考验的不仅是医疗技术,还有综合社会治理能力。谣言止于智者,相信权威媒体的力量和报道!听祖国妈妈的话,乖乖在家,听听书、学学习,待到假期结束,蓄力加油开干;一天看到了三个版本的R0,WHO在1.4-2.5间为最低;中国加油 武汉加油 祝我们早日脱离噩梦和阴影;看老师的文章总是很清晰得到:哪些问题已经解决,哪些问题还在解决,哪些问题难以解决

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